信使RNA（mRNA）技术已在感染性病原疫苗、肿瘤治疗性疫苗等领域实现临床转化应用，相关研究于2023年获得诺贝尔生理学或医学奖。脂质纳米颗粒（LNP）是目前全球唯一获批的非病毒mRNA递送系统。传统LNP设计与优选多聚焦于内含体逃逸，但越来越多证据表明mRNA会被细胞“自噬溶酶体”通路降解，这一被长期低估的“后内体屏障”，是限制递送效率的关键瓶颈。传统的联合自噬抑制剂的方案则存在时空不同步、潜在系统毒性等问题，难以向临床转化。

近日，冠军·体育（CMP Sports）官方网站生命学院黄渊余教授团队联合国家纳米科学中心梁兴杰研究员团队，在Cell子刊Cell Biomaterials发表了题为“Autolysosomal degradation-inhibitory nanoparticles for enhanced mRNA escape and cytokine therapy”的研究论文。该研究提出了绕开自噬溶酶体降解屏障的全新设计思路，开发了一种递送新技术“AUDI”，搭建自噬抑制型脂质纳米颗粒平台AUDI-LNPs，可将mRNA的蛋白表达效率提升约5倍，并在银屑病、急性肺损伤等疾病动物模型中展现出优异的治疗效果，为mRNA递送效率提升及mRNA药物临床转化提供了新策略和新方法。

自噬是细胞高度保守的降解回收通路，当LNP介导mRNA进入细胞并引发内体膜损伤时，会触发细胞自噬反应：自噬体包裹逃逸至胞质的mRNA，最终与溶酶体融合形成自噬溶酶体，将mRNA 降解。这一自噬溶酶体降解通路，构成了mRNA胞内递送的“第二道关卡”。研究团队跳出传统增强内体逃逸能力的固有思路，提出“绕开自噬溶酶体降解屏障”的全新策略，开创性地将自噬抑制功能直接整合到LNP的脂质结构中。团队以临床常用的自噬抑制剂氯喹为母体，通过开环反应合成了一系列带有不同长度烷基尾的可电离类脂分子（AUDI-lipidoid），并将其作为第五种组分嵌入现有临床级 LNP 配方中，构建了新型 AUDI-LNPs 递送系统（图 1）。

图1. AUDI-LNPs的设计与作用机制示意图。左为传统mRNA脂质纳米粒的经典四组分结构与胞内降解路径；右为AUDI-LNPs的五组分结构，通过嵌入自噬抑制型类脂阻断自噬体-溶酶体融合，延长mRNA胞质停留窗口，提升蛋白表达效率。

经过系统的结构与比例筛选，研究团队确定12碳烷基链的CQ12类脂以 30% 摩尔比替换可电离脂质时，递送性能达到最优。实验结果显示，30% CQ12 的替换不会改变LNP 的粒径、表面电位、mRNA包封率等关键理化性质，保证了制剂的稳定性。更重要的是，这一增强技术具备优良的通用性，可直接适配SM-102、Dlin-MC3-DMA、ALC-0315三种美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的经典LNP配方，在多种细胞系、不同mRNA 分子中均能稳定实现约5倍的蛋白表达效率提升。

为揭示AUDI-LNPs的作用机制，研究团队利用GFP-RFP-LC3双荧光自噬指示系统、质谱成像等技术进行了系统验证。结果表明，AUDI-LNPs并非直接提升内体逃逸效率，而是通过在胞内同步释放AUDI类脂质，特异性阻断自噬体与溶酶体的融合过程，抑制自噬溶酶体的降解功能，从而为mRNA逃离囊泡系统提供更宽的时间窗口，最终增加胞质中可用于翻译的有效mRNA数量（图 2）。

图2. AUDI-LNPs体外自噬抑制机制验证。（A）自噬溶酶体降解通路与AUDI作用位点示意图；（B）双荧光自噬指示系统显示AUDI-LNPs 处理后自噬体-溶酶体融合受阻；（C）质谱成像验证AUDI类脂的细胞摄取效率显著优于游离氯喹。

动物体内递送实验显示，AUDI-LNPs在皮下注射、气管滴注、静脉注射三种给药途径下，均能实现显著的蛋白表达提升，且无明显肝肾毒性与器官病理损伤，保持了良好的安全窗口。在银屑病、急性肺损伤两种疾病动物模型中，AUDI-LNPs均展现出优异的治疗效果：在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，负载IL-10 mRNA的AUDI-LNPs 经皮下注射后，可显著减轻皮肤红斑、鳞屑与增厚症状，降低血清与皮肤中的炎症因子水平，银屑病面积与严重指数显著下降；在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，单次气管递送TGF-β mRNA的AUDI-LNPs可有效恢复肺通气功能、缓解肺水肿、抑制肺部炎症，使各项肺功能指标接近健康小鼠水平。

不同于传统LNP优化仅聚焦内体逃逸的范式，AUDI技术将自噬溶酶体降解从不可避免的胞内屏障，转变为可通过脂质设计精准调控的参数，建立了通用、可快速适配临床配方的mRNA递送增强技术平台。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celbio.2026.100593